歡迊來到【陳巍學基因】我們這個節目，主要為大家介紹基因組學，和臨床分子診斷的最新技術今天，我們來談一下無創 產前檢測它的英文名字叫「Non- Invasive Prenatal
Testing」簡稱叫「NIPT」無創產前檢測技術 它主要解決的問題是：如何在不到孕婦的子宮裏 去抽取胎兒的羊水細胞就直接地、精準地檢測出 胎兒是否患有唐氏綜合徵那麼，這裏吶首先要來說
一下什麼是唐氏綜合徵唐氏綜合徵是最常見的 白痴的類型在自然條件下，大概每800個 新生兒中就有1個是唐氏嬰兒這張照片就是一名唐氏 綜合徵的患者而且凡是唐氏綜合徵，都
會有這種特徵性的面容唐氏綜合徵的病因，是因為 患者多了一條21號染色體正常人應該是有2條21號 染色體而唐氏綜合徵的患者，有 了3條21號染色體比正常人多出來那麼1條
（21號染色體）唐氏綜合徵的患者，一般 可以活到40多歲他們智力低下，而且一般 生活無法自理會對家庭造成嚴重的負擔同時也是一個沉重的 社會負擔唐氏綜合徵的發生，和
孕婦的年齡關係密切孕婦年齡越大，生出唐氏 兒的概率就越大35歲以上的孕婦，生出 唐氏兒的概率高達1/200甚至更高遠高於正常人群中的1/800目前想要減少唐氏嬰兒的 出生人數主要的手段是去做產前檢查產科醫院一般會建議高齡
產婦去做一個產前檢查看看胎兒是否患有唐氏 綜合徵一旦確診胎兒是個唐氏兒一般（產科醫院）是建議 孕婦去做人工流產在沒有高通量測序方法 之前要檢查一個胎兒是否是
唐氏兒，主要有2個辦法第1種辦法，是抽取母親的 外周靜脈血然後看這個外周靜脈血 裏面甲胎蛋白含量的高低如果甲胎蛋白的含量高那麼胎兒就很可能是 唐氏兒那麼如果那個甲胎蛋白的
比例低那麼一般情況下，他就 不是個唐氏兒這個方法有一個缺陷也就是說，它假陰性 的比率很高它的假陰性的比率 高達1/3也就是說，每3個唐氏兒，
它就會漏掉1個唐氏兒第2種辦法，就是羊水穿刺或者取絨毛膜細胞它們都是到母親的子宮裏 去抽一針然後，來檢查這些羊水 細胞，或者絨毛膜細胞的 染色體核型因為是在顯微鏡下直接
看染色體的核型所以 看得 很 真切它可以100%地確診，這個
胎兒是不是患有唐氏這個方法的好處是： 它非常的準確但是它也有一個壞處： 就是它有1%的流產風險在沒有高通量測序之前就只有上述兩種檢查方法血清法，比較安全， 但是有1/3的漏檢率取羊水吶，它的準確性
非常高但是它有1%的流產風險大家一直都在尋找一種 新的方法既安全，又準確早在1997年，香港中文 大學的盧煜明教授就發現孕婦的外周血中是 有少量的胎兒DNA的那麼從那時侯起，科學家
就在尋找一種方法試圖通過檢測孕婦外周血 中胎兒的DNA來判斷這個胎兒是不是 患有唐氏綜合徵但是因為孕婦外周血中 胎兒的DNA含量非常少所以很長一段時間內想通過檢測孕婦外周血中
胎兒DNA來檢測胎兒是不是一個 唐氏兒，這種努力一直沒有取得 很好的進展這些努力吶，一直到高通 量測序技術出現之後才出現了突破新的方法的原理是：在孕
婦懷孕約三個月的時侯抽取孕婦的靜脈外周血然後，從孕婦的靜脈外周血的 血漿中抽提游離DNA把這些DNA進行高通量測序測完序之後，把這些DNA片段比對到已知的 人基因組DNA上去再來看，有多少DNA是比對到 21號染色體上又有多少片段是比對到其它
染色體上因為第21號染色體在人的整個 基因組中佔1.5%的長度所以，正常情況下有1.5%的 DNA片段是比對到21號染色體上在孕婦三月齡的時侯孕婦的外周血中，約有5%的 游離DNA是來自於胎兒的在正常的情況下來自於胎兒第21號染色體的
DNA片段會佔所有游離DNA片段中的 萬分之7.5但是，當懷的是一個唐氏兒 的時侯因為唐氏兒比正常胎兒多了 1根21號染色體這時侯來自於胎兒的21號染色體的
DNA片段，就會佔全部游離DNA片段中 的萬分之11.25比正常情況下多了萬分之3.75這萬分之三點幾的差別在以往的模擬量的分析手段中是幾乎不可能被測量出來的因為一般模擬量的生物化學 檢測手段無論是檢測光信號的例如：紫外可見比色還是檢測電信號的比如說：PH計它們能檢測5%的模擬量的 差別，已經很好了那麼低於5%的模擬量的差別
因為已經被掩蓋在噪音中了所以很難被檢測出來所以，傳統的檢測手段想要檢測「唐氏」和 「正常兒」的母親血中的DNA的那萬分之三點幾的差別幾乎是不可能的高通量測序技術出現之後吶， 就開創出了一個全新的方法這個方法，是通過極大的測序 量大到一次測一千萬條，甚至
更多的DNA序列然後，通過數據分析來看這些DNA片段它有多少是21號染色體的片段還有多少是其它染色體的片段如果21號染色體在全部染色體 片段中占的比例是1.5%吶，那麼這個胎兒就基本上沒有 患唐氏綜合徵如果21號染色體的片段，還比 正常情況下多了那麼萬分之三左右的21號染色體（片段）那麼就懷疑這個胎兒是患了
唐氏綜合徵那麼當懷疑這個胎兒是患了 唐氏綜合徵之後那麼檢測公司一般會建議孕婦 再去做一個羊水穿刺來確診這個胎兒是不是唐氏兒如果是唐氏兒，那麼一般會 建議孕婦做去人工流產基於高通量測序的無創產前
檢查，其準確率是非常高的根據Illumina公司旗下Verify 品牌對1914名懷孕婦女的檢測結果 看，唐氏的假陽性率是0.3% （6/1909）假陰性率是0%那麼為什麼高通量測序，能夠
分辨小到萬分之三，這麼小的差別吶有2點第1點吶，高通量測序測的是 一個「數字」（digital）量也就是說，它所測到的每條 DNA，它的序列都是明確的然後，它比對到21號染色體上有一根，就算一根不是，就不是第2點吶，是因為高通量測序 的數據量很大國內的篩查服務公司一般是每個樣本要測一千萬根
的DNA的量那麼當測序的量達到一定的 數量之後吶數據就開始有了統計意義當測序的數據量達到一千萬 根的時侯我們之前所說的萬分之3.75的 細微差別，就被放大了它放大到3750根DNA序列量
的差別那這3750根DNA量的差別，就可以讓我們做一個比較明確 的判斷來判斷一個胎兒，是不是 唐氏兒了接下來，我們談一下測序數據量，和數 據量對判斷唐氏準確性的關係我們先來看一下，測序量的
分佈情況那麼，能夠測到多少條21號 染色體吶，它是呈泊松分佈的泊松分佈在一個樣本量很大 的情況下吶實際上， 它是接近於一個正態分佈當測序量增加到一千萬條的
時侯，這萬分之3.75的差別也就擴大到3750條DNA的 差別但是哪，我們還是要注意一下既使有了3750根的理論上的 差別實際上，這兩個鍾型曲線，它 的山腳下，還是有少量的交叉接下來，我們說一下對正常
胎兒和唐氏胎兒的判定問題我們來看這張曲線圖在兩個曲線的交叉點去分割 是很自然的想法但是實際的判定過程中真實的測序服務公司，並不是把判定的點設在兩個 峰的那個山腳的那個交錯點原因是這樣：雖然把分割點取在交叉點的 時侯假陽性和假陰性的總的概率
會最低但實際上，假陰性和假陽性 帶來的後果是完全不一樣的對於假陽性的病例也就是把非唐氏的胎兒， 懷疑成唐氏胎兒那麼這些病例會在後續的 羊水穿刺的確診過程中被排除所以，它的後果不是很嚴重但是，一旦出了假陰性吶也就是把真的唐氏胎兒當成
正常的，給漏過去了那麼當這個唐氏兒真的生下來 之後吶病家往往會對檢測公司提出 巨額的賠償所以，在實際的操作過程中吶 檢測公司是這樣設定指標的：就是容忍更多的借陽性但是儘量地杜絕假陰性如圖所示，也就是把判定的
標盡往左挪了一點那麼我們看到，標尺往左挪 了之後好在吶這個假陽性的病例吶，還可以 用羊水穿刺的辦法在最後的確診過程中進行排除在自然懷孕的條件下多一條染色體，和少一條染色 體的胚胎是經常發生的但是這些胚胎大部分活不到
三個月齡能夠活到三個月齡的，主要 有以下幾種第1種，就是3根21號染色體第2種，就是3根18號染色體第3種就是3根13號染色體那麼還有吶，就是多了一根 性染色體的或者少了一根性染色體的那種在高通量測序，測唐氏胎兒 的過程中18號染色體、和13號染色體
的異常也是可以同時測到的18號染色體異常吶，又稱 愛德華綜合徵（Edward）13號染色體三體吶，又稱 帕陶綜合徵（Patau）在自然情況下，18號染色體和13號染色體異常 的胎兒大部分會自然流產只有少部分能夠出生出生之後吶，一般來說
這些孩子也只能活1~2年大部分在1~2年的時間都 死掉了所以吶，對社會的負擔吶 也比較小在測唐氏的過程中當吶還可以測到性染色體異常也就是除了XX女性胎兒和XY男性胎兒這兩種正常的胎兒之外吶還有約千分之一的比例的胎兒 是有性染色體異常的她們的性染色體的組成，
可能是X也可能是XXX還有吶，可能是XXY還有一種吶，是XYY那這4種性染色體異常的胎兒 吶，是可以正常生出來的而且生出來之後吶，可以正常 地生活只是在智力、和身高方面吶， 有少許異常於常人那麼它們（異常）帶來的社會
後果不是很明顯實際上做無創產前檢測的 公司吶一般也不會通知孕婦， 告訴你說：說這個胎兒的性染色體是 異常的如果您對這些性染色體異常
的疾病有興趣可以在我的公眾微信號 「陳巍學基因」中回復「異常」兩個字，您就可以看到這篇 介紹性染色體異常的文章了謝謝您觀看本期節目， 我們下期節目再見